头条以胃肠道病变为主要表现的朗格汉斯

医院感染消化科付海燕和王晓明，首都医科医院消化科徐樨巍，本文已经发表在《儿科学大查房》年第九期。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是以朗格汉斯细胞（LC）异常增生为主要特征的疾病，有广泛的疾病谱，可累及骨骼、皮肤、肺及中枢神经系统。消化道受累较为少见，可表现为呕吐、腹痛、便秘、顽固性腹泻、吸收不良、血便、蛋白丢失性肠病，甚至可出现肠穿孔。内镜典型表现为浅表侵蚀、出血性溃疡。依据病理组织学表现及CD1a、LC特异蛋白（CD）阳性或者子显微镜下发现Birbeck颗粒可确诊LCH。长春碱、泼尼松龙和（或）依托泊苷是治疗LCH有效的一线药物，2-氯脱氧腺苷（2-CDA）为有效的二线药物，随着对本病的认识加深，新治疗方案在不断推出。LCH的预后取决于病变部位、器官受累程度，脾脏、肝脏及造血系统作为风险器官，一旦受累，预后较差。LCH患者继发恶性肿瘤及永久性后遗症的风险较高，需长期密切随访。

1.病例介绍

患儿女，9月龄13d。主因“腹泻4个月余”入院。患儿4个月前受凉后出现腹泻，为黄绿色稀便，无黏液脓血。医院就诊，曾接受贴肚脐、口服调整肠道菌群的药物治疗，效果不佳，病情逐渐加重，大便次数增多，由2次/d增至7~8次/d，最多可达20余次/d，并逐渐出现黏液便、黏液血便。

多次复查便常规，结果示白细胞3~4个/HP，红细胞1~2个/HP，先后多次给予抗生素抗感染治疗，其中应用氨苄西林静脉滴注3d，输液过程中患儿出现全身散在充血性斑丘疹，考虑过敏，立即停用。后换用抗生素，并给予止血、无乳糖配方奶粉喂养及支持治疗，患儿腹泻好转数天后再次加重，皮疹无明显减少。自发病以来，患儿神志清，精神弱，食纳欠佳，睡眠可，大便如前述，体重增长不满意。入院前9d，医院行便培养，提示格高非肠杆菌、革兰氏阴性杆菌阳性，诊断为“肠炎”，但经抗感染治疗病情无好转。

既往史：4月龄时患儿右耳道出现淡黄色黏稠分泌物，未予处理，后自行结痂好转。否认其他病史。

2.诊疗经过

入院后检查结果：体温（T）39.1℃，脉搏（P）次/min，呼吸频率（RR）8次/分，血压（BP）75/40mmHg（1mmHg=0.kPa），体重7kg，身长68.5cm，头围42cm。神志清，精神反应稍弱，头部皮肤可见粟粒状红色斑丘疹，无脱屑，无明显瘙痒，无渗液，胸腹部皮肤及右侧腋下可见散在粟粒大小暗红色结痂，余皮肤黏膜未见皮疹、出血点及黄染。浅表淋巴结未及肿大，口唇欠红润，口腔黏膜光滑，上腭可见数个出血点，咽无充血。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心率（HR）次/min，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，触软，无腹胀，触之患儿无明显哭闹、烦躁，未及包块，肝肋下1cm，质软，边锐，无压痛，脾肋下未及，肠鸣音5次/min，外阴及肛周皮肤潮红。肛周无溃疡。四肢关节及神经系统查体未见明显异常。双下肢水肿，肢端暖，毛细血管再充盈时间（CRT）2s。

入院后测患儿生命体征及出入量，给予氨基酸配方奶喂养，根据外院便培养结果，予头孢哌酮舒巴坦、甲硝唑抗感染，蒙脱石散保护肠道黏膜，酪酸梭菌二联活菌散调节肠道菌群。查白蛋白18.5g/L，予白蛋白静脉滴注治疗。患儿有黏液血便，便常规示红细胞30个/HP，加用酚磺乙胺静脉滴注及维生素K1肌注，进行止血治疗。

入院后查EB病毒（EBV）抗体及EBV-DNA、弓形体病、其他病毒、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-IgM（TORCH-IgM）抗体等，均呈阴性，除外病毒感染。结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验、酶联免疫斑点试验（T-SPOT）阴性，除外结核菌感染。便培养、涂片找菌丝及孢子、真菌培养等均呈阴性，除外细菌及真菌感染；连续3次行寄生虫检查，结果呈阴性，除外寄生虫感染。查血嗜酸性粒细胞不高，单一过敏原及混合过敏原检测无特殊发现，不支持过敏性腹泻诊断。抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测均呈阴性，不支持免疫系统疾病诊断；炎性肠病相关自身抗体谱抗酿酒酵母抗体IgG25RU/mL，轻度升高，余阴性。

结肠镜检查示直肠及升结肠有黏膜充血、水肿，呈弥漫性改变，血管网清晰，并可见散在多发大小不等的出血点；乙状结肠病理活检：送检小块（乙状结肠）肠黏膜，提示中度急慢性炎，固有层见密集的淋巴组织细胞及较多中性粒细胞，偶见嗜酸性粒细胞浸润（平均3~4个/HP），未见隐窝脓肿，未见肉芽组织增生，未见肉芽肿形成。特染：糖原（PAS）、革兰氏染色、结核杆菌（TB）均呈阴性。

行电子胃镜检查，镜下见胃底、胃体、胃角及胃窦黏膜充血水肿，呈花斑样改变，散在糜烂，十二指肠球部黏膜、降部黏膜充血糜烂。黏膜质脆，触之易出血，胃镜诊断：全胃炎，十二指肠炎。胃窦病理报告：胃窦黏膜显中度慢性炎；特染：Giemsa染色示幽门螺杆菌（Hp）（-）；免疫组化：Hp（-）。十二指肠病理报告：黏膜显中重度急慢性炎，黏膜上皮完全脱落，固有层见较多密集的淋巴细胞、组织细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞（2~20个/HP）浸润；特染：Giemsa染色示Hp（-），PAS（-），TB（-）；免疫组化：Hp（-），CD68少量，组织细胞（+）。

根据患儿腹泻4周以上，间断有黏液便、黏液血便，伴有发热，体重增长缓慢，抗感染治疗无效，入院初期不除外炎性肠病，但查体患儿无肛周、口腔溃疡、无关节及眼部病变等肠外表现，多次查红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）等炎性指标，均未升高，血小板计数正常，结合内镜及病理等检查，不支持炎性肠病诊断。患儿皮疹逐渐增多，散在分布，为红色丘疹，压之不褪色，中心可见点状凹陷，双侧腋下亦出现上述皮疹，部分融合，右侧腋下部分皮疹可见水泡，无渗液。根据患儿皮疹特点，结合患儿发热等情况，考虑不能除外朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），行皮肤活检，病理结果提示皮肤LCH，免疫组化：CD1a（+），S-蛋白（+），CD68（+），增殖细胞核抗原（Ki-67）（30%+），朗格汉斯细胞（LC）特异蛋白（CD）（+），凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）（+），最终诊断为LCH。

3.病例分析

3.1朗格汉斯细胞组织细胞增生症概述

LC是存在于皮肤、黏膜、淋巴结、脾脏的抗原呈递细胞，当受到抗原刺激时，LC被激活，通过淋巴通路将抗原呈递给初始T细胞，引起免疫应答。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种朗格汉斯细胞组织细胞（LC）异常增生和扩散的疾病[1]，有广泛的疾病谱，可累及任何一个或多个器官、系统，临床表现多样。最常累及的器官依次为骨骼（80%）、皮肤（33%）、垂体（25%），还可累及肝脏、脾脏、血液系统、肺（均为15%）、淋巴结（5%~10%）、中枢神经系统（2%~4%）。既往将该病分为莱特勒-西韦病（Letterer-SiweDisease，LS）、汉-许-克病（Hand-Schǜller-Christiandisease，HSC）和骨嗜酸细胞肉芽肿（Mignoneosinophilicgranuloma，EBG）等3种类型[2]，年该病被命名为组织细胞增多症X，年命名为LCH，年世界卫生组织为更好地诊断和治疗该病，根据预后不同，将其分为2大类，单系统LCH和多系统LCH[3]。LCH可为自限性，也可因累及重要脏器而危及生命，部分患者经积极治疗仍遗留长期后遗症。

3.2流行病学

LCH发病率较低，可发生于任何年龄，以儿童期多见，发病率约为每年2/10万~5/10万[4,5]。小于15岁儿童的发病率每年约为4.1/10万~8.9/10万[5-7]；累及多系统病例的发病年龄多小于2岁[8-10]；小于1岁婴儿的发病率为9.0/10万[11]。既往认为小于2岁是预后不良的风险因素，一项对例患儿的回顾性研究表明，判断预后不良的最佳年龄界值为1岁[12]。

3.3病理和生物学标记

病理性LC树突状突起不明显，胞质丰富，光学显微镜下为均质的嗜酸性颗粒。细胞核折叠，偏于细胞一侧，核膜与核仁不明显，染色质细，但LC的异型性和多形性不能预示疾病预后。电子显微镜下Bribeck颗粒是其主要的特征性结构，为直或弯的杆状膜型颗粒，在电子显微镜下观察到Birbeck颗粒，为诊断LCH的金标准，但Ye等[13,14]发现Birbeck颗粒检出率较低，仅为47.4%~68%，可能是由于组织由石蜡包埋，影响了超微结构的分辨。

病理性LC表面有丰富的抗原物质，包括组织相容性抗原（MCH）Ⅰ和MCHⅡ，CD1a、CD4、CD11b、CD11c、CDw14、CD18、CDw29、CD45、CD54、C3b、C3bi、C3d受体和Fc-IgG[15]。其中CD1a属于CD1家族，是一种膜糖蛋白类物质，非共价性结合于2个微球蛋白上，对诊断病理性LC具有高度特异性，对诊断LCH的敏感度远高于在电子纤维镜下发现Birbeck颗粒，是病理性LC的重要标记，可用以鉴别LCH和其他组织细胞增生症。CD是LC特异蛋白，其表达与Birbeck颗粒有关，为诊断LCH的可靠指标，在CD及CD1a阴性时，难以找到Birbeck颗粒。但肝脏LCH的诊断较为困难，因为硬化性胆管炎及肝硬化会导致LC退行性变。S-蛋白对诊断LCH的特异度偏低，但具有较高的敏感度。

3.4临床表现

LCH可累及任何器官，随年龄不同，疾病的影响范围和部位也有所不同。临床表现取决于患者年龄、病变部位、范围及受累器官功能障碍等因素。轻者仅表现为骨骼、皮肤等孤立病灶，可自行缓解，预后较好；重者可累及全身多器官多系统，导致器官功能障碍，预后不良。

骨骼病变较为常见，儿童多表现为单病灶颅骨损伤[16]，较少出现压迫症状或骨折，典型X线摄影检查的特点为边缘不规则的溶骨性损伤，伴有周围软组织肿胀，此类患者有较高的自愈率和生存率。皮疹多为湿疹样，见于躯干、头皮、发际、耳后和皮肤皱褶处，四肢少见，初起时为棕色或暗红色斑丘疹，针尖至粟粒大小，逐渐进展，严重时形成溃疡和肉芽肿。约50%皮肤LCH可在数月后自行消退，但有复发、进展或播散的可能。中枢神经系统受累可表现为尿崩症、糖尿病、垂体功能不全，并因垂体功能异常出现生长发育迟缓、性早熟、青春期延迟、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能减退等表现。部分患者神经系统受累表现较晚，在LCH确诊数年后出现尿崩症，甚至在LCH确诊12年后才出现神经系统受累表现[17]。肺部病变多见于青少年或成人吸烟者，约1/4患者在偶然接受X线摄影检查时被发现有病变。呼吸系统最常见症状为干咳、呼吸困难，同时可伴有体重下降、发热、盗汗等；部分患者可表现为自发性气胸、哮喘、胸膜炎、胸痛、咯血等。

LCH累及胃肠道较为少见，发病率约为1%[18]，Yadav等对39例胃肠道病变患儿的临床资料进行分析发现，女性患儿占62%，除1例在15岁时诊断外，平均诊断年龄为12月龄（出生至24月龄）。胃肠道病变的临床表现主要有呕吐、腹痛、便秘、顽固性腹泻、吸收障碍、血便、肝脾肿大，甚至肠穿孔，约77%患儿表现为蛋白丢失性肠病，预后差[18-25]。部分患儿同时存在骨髓受累、肝功能、肺功能障碍。由于临床表现不典型，在疾病初期诊断胃肠道LCH较为困难，内镜活检能提供较可靠的诊断依据。约59%累及胃肠道的LCH患儿在得到明确诊断后18个月内死亡[26]。

3.5分型和分级

既往LCH被分为LS、HSC和EBG3型，目前多使用单系统、多系统LCH分型（见表1），并依据Lavin-Osband分级方法对LCH进行分级（见表2）。

3.6LCH评分系统

为了更好地对LCH进行评估，Donadieu等[27]对例患者进行研究，制定评分系统，该评分系统有助于判断患者预后（见表3）。在LCH患者中，经评估，评分在0~2分者，5年死亡率为1%；3~6分者，死亡率为4.4%；评分6分者的死亡率为43.4%，死亡风险随评分增高而增加。

由于该评分系统并未纳入内分泌系统、中枢神经系统及白细胞减少等LCH累及情况，且对于5岁以下的患儿，肺功能检测（PFT）有一定困难，影响到评估的实际操作。Choi等提出新的评分表[28]（见表4）。研究中发现评分1~2分患者多为单病灶或多病灶累及骨骼，仅有55.4%患者需要接受化疗；评分3~6分患者全部需要化疗；评分6分者的预后较差。

3.7诊断

诊断LCH需要根据临床特点、组织病理学、免疫组化结果综合判断。50%~80%LCH患儿有皮肤受累，故皮疹细胞病理学检查和病灶组织活检是确诊本病的重要依据。病变细胞表面CD1a阳性和（或）电子显微镜下发现病理性LC细胞中存在Birbeck颗粒，即可确诊[29]。虽然电子显微镜下检出损伤细胞中Birbeck颗粒是诊断LCH的金标准，但在不同的损伤细胞中，LC的Birbeck颗粒数目也不相同，肝脏、脾脏、胃肠道、中枢神经系统中Birbeck颗粒数目极为有限，对诊断造成一定困难。CD较CD1a有更高的特异性和敏感性，成为诊断LCH的免疫细胞化学关键指标之一[30,31]。

3.8治疗

LCH的治疗需综合考虑患者各种危险因素，如年龄、疾病累及范围和器官功能异常程度等，采取个体化治疗措施。对于单系统受累的患者，需要进一步评估病灶的多少（单一病灶、多病灶受累）。对于多系统受累的患儿，需评估受累器官有无功能障碍，对有器官功能障碍的患者，需进一步分为低风险器官受累者（受累器官包括皮肤、骨骼、淋巴结、垂体），以及高风险器官受累者（累及肺、肝、脾、血液系统）。

3.8.1单系统LCH的治疗

单系统损害见于多数LCH患儿，通常累及骨骼、皮肤，较少累及淋巴结。单病灶皮肤病变，约50%可在数月内自行缓解，无需特殊治疗。对于以皮疹为主要表现的患儿，可局部外涂类固醇激素或局部外涂20%氮芥。如果出现皮肤结节，可外科切除。如果有全身广泛损害可应用沙利度胺、硫唑嘌呤或光化学疗法（补骨脂素+紫外光A照射：PUVA）。局部应用环孢素、他克莫司也能取得可靠疗效。皮肤病变也可累及多系统，故密切随访和多次评估对于改善患儿预后较为重要。

骨骼是LCH最常累及的器官，部分可自行逐渐缓解，此类患儿生存率较高。儿童骨骼损害多为孤立病灶，较少出现骨折、压缩症状。骨损伤小于2cm时可行局部切除，骨损伤在2~5cm之间，可行局部刮除术进行诊断和治疗，骨损伤大于5cm时，由于损伤面积大，影响恢复及骨骼功能，故不做切除术。根据病变部位、范围，在局部损伤区注射甲泼尼龙可促进恢复，一般不需全身化疗[32]。当LCH患儿出现颅面骨病变，可能导致中枢神经系统损伤，并可能增加日后神经退行性变，在该情况下，可使用温和的系统化疗方法。对大面积骨骼单病灶也需要进行化疗。对于骨痛患者，应用双磷酸盐可缓解疼痛，控制疾病进展，可能与其能够抑制破骨细胞活动，减少局部细胞因子表达有关。

肺LCH多见于青少年及成人吸烟者。戒烟可取得一定效果，部分患者可出现急性严重并发症，如气胸、心搏呼吸骤停等。对于持续进展的患者，需进行系统化疗。对化疗无效患者可实施肺移植。大多数患者在LCH诊断后5年内发生尿崩症，一旦发生很难自行缓解。以往认为早期强烈联合化疗可能会降低尿崩症发生率，但多数学者认为其不能逆转尿崩症的发生。目前认为尿崩症的有效治疗方法为采用1-脱氨基-8D-精氨酸加压素（DDAVP）替代治疗。对于生长发育迟缓者，可采用生长激素替代治疗。

3.8.2多系统LCH的治疗

对于多系统受累患者，主张应用全身化疗，长春碱、泼尼松龙、依托泊苷、巯嘌呤是有效的一线治疗药物[33]。年，LCH-Ⅰ化疗方案推出，该方案是指单独应用长春碱或激素，经过6周诱导治疗，其反应率为53%，复发率为56%，提示对于多系统受累LCH患儿，长期联合用药更有益处。年至年，LCH-Ⅱ化疗方案推出，该方案在LCH-Ⅰ化疗方案的基础上加用依托泊苷，提高了多系统LCH患者对诱导治疗的反应率（63%~71%），并使复发率降低至46%，但5年生存率无改善，为74%~79%。LCH-Ⅲ化疗方案在年至年推出，在LCH-Ⅱ化疗方案的基础上，加用氨甲蝶呤，对风险器官受累患儿的治疗期为12个月，关于该方案是否能降低复发率及晚期并发症发生率有待于进一步研究。LCH-Ⅳ化疗方案主要针对多系统LCH的治疗。

对于一线药物治疗失败的患儿，2-氯脱氧腺苷（2-CDA）是有效的二线单一治疗药物[34]。对于传统治疗无明显效果的严重多系统LCH，有报告指出，使用2-CDA联合阿糖胞苷取得了明显疗效[35]。2-CDA是一种嘌呤类似物，其作用可能与强烈免疫抑制作用有关，对于难治性LCH患者可考虑采用，但应注意长期使用有导致骨髓干细胞损伤和继发感染的可能性。其他治疗药物包括免疫调节剂或免疫抑制剂，如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素等。造血干细胞移植是三线治疗方案[36]。

3.9预后

LCH的预后取决于何种器官受累、受累程度以及发病年龄。经过治疗或者不经治疗的单系统受累患者预后较好，如仅皮肤受累的新生儿患者预后较好。但部分多系统受累的患者，特别是累及风险器官的患儿，对初始6周化疗的反应不佳，预后较差。脾脏、肝脏、血液系统被认为是高风险器官，一旦受累多预后不良[30]。对例LCH患儿的研究显示，1年生存率为79%，3年生存率为74%，5年生存率为71%，而肝脏或脾脏受累患儿的1年生存率为33%，5年生存率仅为25%[37]。影响患儿预后的另一重要因素为对6周诱导期化疗的反应性。对化疗反应良好的患者生存率为88%~91%，反之生存率为17%~34%[38,39]。对于累及胃肠道的LCH，目前尚无特异有效的化疗方法，预后较差[19]。对39例累及胃肠道的LCH患儿预后进行分析，1例转归不明，其余38例中23例死亡（60.5%），死亡患儿中，有20例在确诊后18个月内死亡，3例在确诊18个月后死亡。15例存活，仅对8例随访的时间超过24个月[40]。

3.10长期随访及评估

如果诊断及时，治疗合理，LCH患儿生存率可有较大的提高，然而在数年后，部分患儿可能遗留有长期后遗症[41]。随访及后遗症评分表见表5[42]。回顾性研究显示，75%多系统受累的患者有长期后遗症，如下丘脑垂体功能障碍（50%）、认知功能障碍（20%）、小脑受累（17.5%）等[43]。患儿可出现生长发育迟缓，原因可能与胃肠道受累导致吸收不良，垂体受累导致生长激素缺乏以及化疗有关。其他症状还包括青春期延迟、脊柱、颅面骨畸形、听力障碍、肺纤维化、肺气肿、硬化性胆管炎、肝硬化等。单系统受累患儿也有25%遗留长期后遗症[44]，少数先天性自限性LCH也有可能出现复发，甚至出现多系统受累。LCH患儿继发其他恶性肿瘤的风险高，包括实体瘤和造血系统恶性肿瘤，因此需对所有LCH患儿进行长期随访，以了解是否有疾病复发或出现后期并发症[45]。

4.小结

（内容图表有略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































哪医院治白癜风比较好
哪个医院治白癜风最好