新进展粪菌移植治疗溃疡性结肠

摘要

溃疡性结肠炎是一种肠道慢性炎症性疾病，通过目前的治疗方式很难达到治愈，而粪菌移植作为一种通过重塑肠道菌群治疗疾病的方式，在溃疡性结肠炎的治疗中发挥了重要作用，本文对粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的临床进展进行总结。

溃疡性结肠炎是一种肠道非特异性炎症性疾病，其发病机制尚未明确。研究表明，肠道菌群与宿主之间的平衡失调是导致溃疡性结肠炎发病的重要因素。近年来，粪菌移植（fecalmicrobiotatrasnsplantation，FMT）作为一种重塑肠道菌群的治疗方式被人们所重视。粪菌移植可有效缓解溃疡性结肠炎患者的临床症状，但粪菌移植治疗溃疡性结肠炎仍处于起步阶段，相关问题仍待进一步研究，本文对粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的最新临床进展作一综述。

1、粪菌移植发展简史

粪菌移植历史悠久，最早可追溯至公元4世纪，即我国东晋时期，当时用口服粪便的方法治疗食物中毒及腹泻。随后，粪菌移植的方法被广泛用于兽医学，而粪菌移植治疗人类疾病最早见于年，BenEiseman用该方法成功治疗了4例伪膜性肠炎患者。

随着人们的不断探索，粪菌移植治疗肠道疾病的优势不断显现，逐渐成为临床治疗肠道疾病的热点，在年粪菌移植治疗难辨梭状芽孢杆菌感染写入美国食品药品监督管理局指南后，其安全性及有效性进一步得到了印证，适应证得到进一步扩展。

目前，粪菌移植开始用于治疗一些肠道菌群发挥重要作用的疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征，以及肠道外疾病，如代谢性疾病、肥胖、多发性硬化病等，并取得了一定疗效。

粪菌移植治疗溃疡性结肠炎最早可追溯至20世纪80年代，Bennet和Brinkman首次尝试用粪便灌肠治疗难治性溃疡性结肠炎患者，取得了很好的临床效果，自此开启了粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的章程。

2、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的机制

肠道菌群在炎症性肠病的发病中发挥重要作用，而粪菌移植作为一种重塑肠道菌群的治疗方式，近年来成为溃疡性结肠炎治疗的热点。但粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的机制目前仍未明确。

多项研究表明，溃疡性结肠炎患者体内菌群多样性显著降低，粪菌移植可以构建新的生物菌群，防止残留的细菌流失而发挥治疗作用。Cui等对15例溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植治疗，并在治疗前后进行16srRNA检测，发现所有患者移植后的肠道菌群较前均发生了明显变化，且治疗成功者的肠道菌群组成与供者的肠道菌群组成保持一致。

但Kump等发现在粪菌移植治疗后仅有3例患者肠道菌群的组成向供者发生转化，且与临床症状缓解无相关性，提示粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的机制可能不仅仅是通过改变肠道菌群组成而达到的，还可能与宿主黏膜免疫系统的失调有关。首先，抗炎细胞因子与促炎细胞因子之间的失衡在溃疡性结肠炎发病中起重要作用，其中白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-17可以维持肠道内稳态和预防结肠炎，IL-23、IL-17可能参与溃疡性结肠炎的慢性炎症形成过程。

另外，肠黏膜免疫屏障异常导致通透性增高，促炎物质进入肠黏膜固有层，诱发异常免疫反应，这可能是肠道慢性炎症产生和持续的另一关键因素。Tian等对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型进行粪菌移植治疗，发现粪菌移植可以降低溃疡性结肠炎小鼠的炎症因子水平，调节淋巴细胞比例，影响小鼠的免疫系统。Dalmasso等对小鼠结肠炎模型的研究也表明肠道菌群可抑制促炎细胞因子级联反应而达到治疗目的。

此外，肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸、氨基酸等可能也发挥了治疗作用，需要进一步的研究来阐明。

3、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的移植途径

粪菌移植的常见移植途径包括上消化道途径（胃镜、鼻胃管、十二指肠管等）和下消化道途径（结肠镜、乙状结肠镜、造瘘口、灌肠等）。近年来，Zhang等又提出了中消化道途径，遗憾的是仅用来治疗克罗恩病，尚未见到治疗溃疡性结肠炎的资料。

移植途径的选择需要根据患者病变范围、病变严重程度、耐受程度等多方面考虑，且不同移植途径的术前准备、移植粪菌量、移植次数等存在差异。相比其他途径，下消化道途径可以更快地将菌群送至炎症部位，最大程度地保存粪菌的有效活性成分，因此，目前认为经结肠镜是现阶段粪菌移植的首选方式，而多种方式联合可能是粪菌移植未来的发展方向。

4、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效

一些初期研究表明，溃疡性结肠炎患者在接受粪菌移植治疗后可达到临床缓解，部分患者可以达到内镜和组织学缓解。但是由于样本量小，且缺乏随机对照试验，粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效报道不一，其缓解率为0～63%，有些学者认为粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的有效率可达90%。

Borody等对6例重度活动性溃疡性结肠炎患者予粪菌移植治疗并随访至术后4个月，所有接受粪菌移植治疗的患者均临床缓解，且在其后1～13年的随访中未见复发迹象。Wei等对11例活动性溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植治疗并随访至4周，所有患者的Mayo评分均较前明显下降，有效改善溃疡性结肠炎患者的生活质量。Moayyedi等对75例活动性溃疡性结肠炎患者每周进行粪菌移植治疗1次，共进行了6次，24%的患者获得临床缓解（总Mayo评分＜3分并达到完全组织学愈合）。来自阿姆斯特丹的一项研究纳入50例中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植治疗，有37例患者在随访12周后获得临床缓解。

但是也有研究表明，粪菌移植治疗溃疡性结肠炎仅能一过性改变患者的肠道菌群组成，获得暂时性临床缓解，不能持续诱导临床缓解。目前已有5项关于粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的临床试验在clinicaltrials.gov注册（NCT、NCT、NCT、NCT、NCT），相信会有更多的实验数据进一步证明粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效。

5、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的影响因素

粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的效果可能受到多种因素的影响：

①患病时间：Moayyedi等通过随机对照试验发现，粪菌移植治疗后，患病时间不足1年的4例溃疡性结肠炎患者中有3例病情缓解，患病超过1年的34例患者中只有6例获得缓解，因此粪菌移植的疗效可能与患病时间有关。

②移植途径：Kump等对难治性溃疡性结肠炎患者通过结肠镜进行粪菌移植，所有患者均未获得临床缓解。Damman等对7例溃疡性结肠炎患者也进行了单一结肠镜途径粪菌移植，在随访3个月后无1例患者达到临床缓解。Sieglinde等通过鼻胃管联合灌肠途径对5例溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植，在12周的随访期后均获得临床缓解，由此推测多种途径联合进行粪菌移植效果可能要优于单一途径。

③移植次数：Damman等对5例轻中度溃疡性结肠炎患者每5天1次粪菌移植，在治疗1个月后进行随访发现有1例患者获得临床缓解及组织学改善，3例获得组织学改善。而Kunde等仅进行1次粪菌移植，在12周随访期中发现没有1例患者获得临床缓解，考虑粪菌移植的疗效可能受到移植次数的影响。

④临床分型：Borody等对6例活动期的溃疡性结肠炎患者通过灌肠方式进行粪菌移植，所有患者均获得了临床缓解。Angelberger等对5例重度溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植治疗，只有1例患者的肠道菌群发生改变。Cui等对15例激素依赖的难治性溃疡性结肠炎患者（1例失访）进行粪菌移植治疗，其中有6例患者治疗失败，失败率达42.8%（6/14）；Rossen等报道17例轻中度溃疡性结肠炎患者中的7例（41.2%）在粪菌移植治疗后获得临床症状缓解和内镜下缓解。由此可见不同临床分型的溃疡性结肠炎在粪菌移植治疗后其临床疗效不一。

⑤患病人群：Suskind等对4例13～16岁的溃疡性结肠炎患者进行粪菌移植治疗，没有出现预期的临床改善，粪便钙卫蛋白及C反应蛋白等指标也无显著变化，考虑治疗无效。Kunde等报道用粪菌移植治疗中重度儿童溃疡性结肠炎患者，1周后临床缓解率为33%，而粪菌移植治疗成年人溃疡性结肠炎的疗效不一，可能与样本量小有关。

⑥免疫因素：Moayyedi等在粪菌移植治疗前对实验组溃疡性结肠炎患者进行了肿瘤坏死因子治疗，结果实验组的临床缓解率明显高于安慰剂组，可能是免疫因素发挥作用。

⑦粪便供者：Moayyedi等报道9例溃疡性结肠炎患者在粪菌移植治疗后获得病情缓解，且其中7例使用的粪菌液来自于同一供者，推测粪便供体也是粪菌移植疗效的重要影响因素。

⑧肠道清洁情况：在清洁肠道后，肠道内细菌数量将会减少31倍，可能改变或影响新的菌群繁殖从而影响粪菌移植的疗效。

⑨粪菌状态：结合Moayyedi等和Rossen等的2篇报道，笔者推测新鲜粪菌和冰冻粪菌的移植结果是不一样的，可能与移植粪菌的状态有关。新鲜粪菌在短时间内移植到宿主体内可以最大限度地保存有效成分，而冰冻粪菌过长时间置于需氧环境中，某种特定细菌的功能和多样性可能会受到影响，从而影响粪菌移植的疗效，而这些变化通过16srRNA是无法检测到的。

此外，粪菌的制备及前期处理方式、输入的量等也是影响粪菌移植疗效的重要因素。由上可见，粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效受到多种因素影响，制订标准化的粪菌移植方案十分重要。

6、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的安全性

粪菌移植治疗溃疡性结肠炎总体是安全的，目前报道的不良反应主要有发热、寒战以及消化系统症状，如腹胀、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适等，也有少量患者出现头痛、腹水等不适，但是上述不良反应具有自限性，大部分患者在2～3天内可自行缓解。

有些患者可能在粪菌移植治疗后出现继发性感染，如巨细胞病毒、诺如病毒、奇异变形菌和白色念珠菌等，部分患者可能出现病情加重，但经对症治疗后多数病情可缓解。粪菌移植作为一种历史悠久的治疗方式，近年来已经成为治疗溃疡性结肠炎的一种新方法，在多项临床试验中体现了其不可忽视的治疗价值。但是仍需要更多的大样本量的随机对照试验进一步探讨粪菌移植的有效成分，选择最合适的移植方式、最佳剂量及移植时机。

参考文献：刘鑫,闵敏,刘岩等.粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的临床进展[J].中国医刊,,52(1):23-26.